Unsere Arzneimittel­kandidaten im Überblick

  • Revacept, ein Therapeutikum zur Vorbeugung und Behandlung von akuten arteriellen Thrombosen, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen können. Es zeigte bei Patienten spezifische Wirksamkeit und war sehr gut verträglich:
    • Eine klinische Phase-II-Studie an 160 Patienten mit Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA)wurde abgeschlossen. Sie zeigte günstige Effekte für die mit 120 Milligramm (mg) Revacept behandelten Patienten.
    • In einer weiteren klinischen Studie der Phase II wurde Revacept an 332 Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung untersucht (ISAR-PLASTER). Auch in dieser Studie des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) zeigte sich die sehr gute Verträglichkeit von Revacept. Insbesondere führte Revacept nicht zu vermehrten Blutungen trotz zusätzlicher spezifischer Plättchenhemmung zusätzlich zur maximaler Thrombozytenhemmung mit konventioneller Standardtherapie.

  • Von Revacept abgeleitete Nachfolgeprodukte kombinieren Revacept in einem einzigen Molekül mit weiteren Funktionen. Auch diese Produkte werden gemeinsam mit akademischen Partnern zu Therapeutika entwickelt.

  • Ein Antikörper-Therapeutikum soll vor einer Aktivierung von Blutplättchen und im weiteren Verlauf ebenfalls vor Schlaganfall und Herzinfarkt schützen. Es handelt sich um ein gemeinsam mit der Firma Morphosys AG entwickeltes menschliches Antikörper-Fragment (Fab), das gegen Oberflächenrezeptoren (GPVI) auf Blutplättchen gerichtet ist. Das Kürzel Fab steht für den Begriff „Fragment antigen binding“ und bezeichnet eine andere Stelle im Antikörper als das in diesem Zusammenhang ebenfalls wichtige „Fragment cristallizable“ (Fc). In Laboruntersuchungen zeigte der Antikörper sehr hohe Spezifität und Affinität, die höher lagen als bei allen bisher verfügbaren GPVI-Antikörpern. Wirksamkeit und Sicherheit waren im Tierversuch sehr überzeugend.

  • Zyklische Peptide zur Therapie von Schilddrüsen-Erkrankungen und deren Komplikationen am Herzen und am Auge.

Revacept (GPVI-Fc)

Schlaganfall und Herzinfarkt sind die gefürchtetsten Komplikationen von krankhaften Veränderungen der Arterien, der Atherosklerose. Dabei heften sich zunächst Blutplättchen (Thrombozyten) an die geschädigte Gefäßwand. Sie werden dabei aktiviert und ziehen weitere Blutplättchen an, manchmal in sehr großer Zahl. Auf diese Weise entsteht im Inneren des Blutgefäßes ein Klumpen, ein Thrombus. Dieser kann so groß werden, dass er das Blutgefäß direkt verschließt. Es können sich aber auch Teile davon lösen, mit dem Blutstrom fortschwimmen und kleinere Blutgefäße verschließen. Dann wird das dahinter liegende Gebiet nicht mehr mit Blut versorgt. Das ist besonders gefährlich im Gehirn und im Herzen – dort kann es zum Schlaganfall oder zum Herzinfarkt kommen.

Von entscheidender Bedeutung in diesem Geschehen ist die Anheftung der Blutplättchen an die Wand der Blutgefäße. Dazu benutzen die Blutplättchen verschiedene Rezeptoren, mit denen sie Schäden im Blutgefäß erkennen und sich dort anlagern. Der wichtigste dieser Rezeptoren ist das Glykoprotein VI. Dieses Protein mit dem Kürzel GPVI sitzt in der Membran der Blutplättchen. Ein großer Teil des Proteins hängt in den Blutstrom und ist wasserlöslich. Er enthält den Bereich, mit dem die Anheftung an die Gefäßwand erfolgt.

Schematischer Ablauf der Anheftung von Blutplättchen an eine geschädigte Gefäßwand bei Atherosklerose. Reißt eine solche Plaque ein, können Blutgerinnsel entstehen, die zur Verstopfung von Blutgefäßen durch einen Thrombus führen. Revacept bildet ein Pflaster für die geschädigte Gefäßwand und verhindert am Ort des Geschehens die Thrombusbildung.

Revacept ist ein synthetisches Protein, das in einer seiner beiden Hälften den löslichen Anteil des GPVI enthält, während die andere Hälfte von dem sogenannten Fc-Teil von Antikörpern gebildet wird. Es gibt bereits viele Präparate mit Fc-Fusionsproteinen. Revacept ist jedoch das erste Produkt dieser Art, das bei Schlaganfall und Herzinfarkt eingesetzt werden soll.

Revacept bindet mit seinem GPVI-Anteil an Schäden in Arterien, deckt sie so ab und bildet dadurch eine Art Gefäßpflaster. Dadurch wird die Entstehung von Thromben in den Arterien verhindert. Im Gegensatz zu allen anderen Medikamenten, die gegen Schlaganfall und Herzinfarkt gegeben werden, erhöht Revacept jedoch nicht die Blutungsgefahr. Die allgemeine Blutstillung bleibt davon unbeeinflusst – und das ist der entscheidende Vorteil von Revacept.

Revacept hat sich in Laborversuchen mit Blutplättchen und in Tierversuchen als sehr wirksam erwiesen. In einer klinischen Phase-I-Studie mit Probanden zeigte es sich in allen Dosierungen als sehr gut verträglich. Es bewirkte dabei eine spezifische und dosisabhängige Hemmung der Aggregation (Verklumpung von Blutplättchen) im Blut der Probanden, ohne dass relevante Nebenwirkungen auftraten. Insbesondere wurde die allgemeine Blutstillung nicht beeinträchtigt: Die Blutungszeit wurde durch Revacept nicht verlängert und es traten keine Blutungskomplikationen und keine Verringerung der Plättchenzahl (Thrombopenie) auf.

Kürzlich konnten zwei Phase-II-Studien an Patienten abgeschlossen werden. Eine Studie zur Vorbeugung von Schlaganfällen ist ausgewertet. Die zweite Studie mit Patienten mit koronarer Herzkrankheit wurde ebenfalls bereits ausgewertet.

Die erste multizentrische klinische Phase II-Studie (registriert unter NCT01645306) bei 158 Patienten zeigte günstige Effekte von Revacept bei Patienten mit einer Verengung der Halsschlagader (Karotisstenose). Die Patienten hatten sich nach kleinen Schlaganfällen oder transitorischen ischämischen Attacken (TIA, eine Vorform des Schlaganfalls) einer Intervention (Operation oder Katheterbehandlung) unterzogen. Sie erhielten Revacept vor der Intervention, um Komplikationen durch Thromben zu verhindern, die während oder nach der Intervention kleine Schlaganfälle auslösen können. Das Protokoll dieser Studie wurde veröffentlicht (Gröschel et al Thrombosis Heamostasis Open 2020).

Mit Kernspin-Untersuchungen (DWI-MRI) konnte gezeigt werden, dass Recacept die Anzahl neuer Hirninfarkte im Zusammenhang mit der Intervention deutlich reduziert hatte: In der mit 120 Milligramm (mg) Revacept behandelten Gruppe waren diese Infarkte im Vergleich zu Placebo um 46 Prozent vermindert; bei 40 mg Revacept betrug die Reduktion immerhin noch 10 Prozent. Die Patienten hatten insgesamt einen klinischen Nutzen mit signifikant verminderten kombinierten Endpunkten aus Blutungen und ischämischen Komplikationen („net clinical benefit“).

Die zweite Studie wurde von klinischen Forschern des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) initiiert und geleitet. Diese sogenannte „ISAR-PLASTER“-Studie“ mit 330 Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung führten die Teams von Prof. Dr. Adnan Kastrati vom Deutschen Herzzentrum München und von Prof. Dr. Steffen Massberg vom Klinikum Großhadern der Universität München gemeinsam mit Medizinern anderer großer Kliniken in Deutschland durch. Die Studie ist registriert unter NCT 03315285 sowie unter Eudra-CT 2015-000686). Ihr Protokoll ist veröffentlicht (Schüpke et al, Thrombosis + Haemostasis 2019; 119:1539-1545).

Die Daten zeigen, dass Revacept in der Studie keine vermehrten Blutungskomplikationen oder andere Sicherheitsprobleme hervorrief. Der pharmacodynamische Wirksamkeitsnachweis konnte im Blut der Patienten gezeigt werden: Revacept erzielte zusätzliche, spezifische Plättchenhemmung in Aggregationsmessungen trotz bereits maximaler konventioneller Therapie . Der primäre Endpunkt von Tod oder Myokardschaden wurde nicht erreicht, möglicherweise weil technische Probleme durch das Stenting wie Seitenastverschluss nicht durch den lokalen Effekt von Revacept beeinflusst werden. Die Studie wurde in JAMA Cardiology publiziert (Mayer et al JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2021.0475).  

Der aktuelle Stand der Entwicklung von anti-thrombozytären Medikamenten wurde 2019 in einer Übersichtsarbeit zusammengefasst (Arjun Majithia and Deepak Bhatt, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019; 39:546-557). Neben den bereits in der klinischen Routine verfügbaren Thrombozytenhemmern werden bei den neuen Entwicklungen besonders die Vorteile von Revacept hervorgehoben. Dieser unabhängige Review unterstreicht die einmaligen Eigenschaften von Revacept als spezifischer Thrombosehemmer ohne erhöhtes Blutungsrisiko.

Revacept wurde zusammen mit begleitender Diagnostik (companion diagnostic) entwickelt, um Patienten, die einem hohen Risiko für eine arterielle Thrombose ausgesetzt sind, frühzeitig und maßgeschneidert behandeln zu können. Die Diagnostik nutzt die Tatsache, dass lösliches GPVI (sGPVI) als früher Biomarker einer Thrombozytenaktiverung freigesetzt wird. Bei Patienten mit hohen sGPVI-Werten sollte, so die Hypothese, die Gabe von Revacept arterielle Thrombosen im Rahmen einer personalisierten Therapie spezifisch verhindern können ohne dass die Blutungen vermehrt würden.

Weitere GPVI-Fusionsproteine

Weitere Entwicklungen zeichnen sich bereits ab. So könnten Nachfolgepräparate von Revacept dessen positive Eigenschaften mit zusätzlichen Funktionen kombinieren und beispielsweise bestehende Gefäßverengungen, sogenannte Plaques, auflösen. Solche von GPVI-Fc abgeleitete Fusionsproteine mit zusätzlichen Effektorfunktionen befinden sich bei advanceCOR in der präklinischen Entwicklung.

Hergestellt wurden beispielsweise GPVI-Fusionsproteine mit CD39, ein Enzym, das die lokale Adenosin-Diphosphat (ADP)-Akkumulation hemmt. GPVI-CD39 steigert in Laborversuchen die anti-thrombotische Wirkung im Vergleich zu reiner GPVI-Hemmung. Das konnte zum Beispiel in Experimenten gezeigt werden, bei denen Blut über geschädigte Blutgefäß-Segmente aus der Halsschlagader von Patienten geleitet wurden. Mit GPVI-CD39 befindet sich bereits ein möglicher Nachfolger von Revacept in der Pipeline.

GPVI-hemmende Antikörper

Neben Revacept entwickelt advanceCOR einen weiteren Ansatz, um die Anheftung von Blutplättchen an die Wand eines Blutgefäßes zu behindern. Wieder geht es um den dafür wichtigsten Rezeptor, das GPVI. Während Revacept die Anheftungsstelle für GPVI in der Gefäßwand blockiert und sich wie ein Pflaster darüberlegt, geht es bei dem zweiten Ansatz darum, das GPVI selbst zu blockieren. Dazu hat advanceCOR in einer Kooperation mit der Morphosys AG hochspezifische Antikörper entwickelt. Solche Antikörper können die Funktion des GPVI hemmen.

Aus der Antikörperbibliothek Ylanthia-Fab der Morphosys AG wurden hochspezifische Antikörperfragmente gewonnen. Solche vollhumanen Antikörper enthalten nur Sequenzen aus menschlichen Antikörpern und sie sind daher verträglicher als die früher vielfach verwendeten Antikörper, die mehr oder weniger große Anteile von Tier-Antikörpern enthalten.. advanceCOR hat von Morphosys eine exklusive Lizenz für diese hochspezifischen, modernen Antikörper erhalten und entwickelt sie jetzt weiter als neuartige Medikamente gegen Herzinfarkt und Schlaganfall.

Alle präklinischen Versuche mit diesen Antikörpern sind sehr vielversprechend verlaufen – sowohl was ihre Wirksamkeit betrifft als auch ihre Sicherheit und Verträglichkeit. In Laborstudien ließ sich die Entstehung von Blutgerinnseln (Thromben) in Arterien effektiv verhindern. Ähnlich wie Revacept führen auch diese Antikörper nicht zu einer systemischen Beeinflussung der allgemeinen Blutstillung.

Weitere Laborversuche mit menschlichem Gewebe wurden von der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Wolfgang Siess am Klinikum der Universität München durchgeführt. Die Forscher ließen menschliches Blut über geschädigte Segmente von Blutgefäßen fließen, die Patienten im Rahmen ihrer Behandlung operativ entfernt worden waren. Hier zeigte sich ebenfalls, dass die GPVI-Antikörper das Anheften von Bluttplättchen an die geschädigten Gefäßwände hemmen. Diese Ergebnisse wurden in der renommierten amerikanischen Zeitschrift Journal of the American College of Cardiologyveröffentlicht (http://www.sciencedirect.com/­science/article/­pii/S0735109715018471). Eine Diskussion dieser exklusiven neuen Entwicklungen von advanceCOR findet sich in einem dazugehörigen Editorial von Neal S. Kleiman und Kumaran Kolandaivelu in der gleichen Zeitschrift (https://www.jacc.org/­doi/pdf/10.1016/j.jacc.­2015.03.576).

Derzeit etablieren wir die GMP-konforme Produktion der Antikörper in genau kontrollierten, Zelllinien. Damit sollen die erforderlichen Untersuchungen zur Sicherheit und Toxizität dieser Antikörper durchgeführt werden, um sie dann in klinische Studien bringen zu können.

Zyklopeptide gegen die Schilddrüsen-Überfunktion (Morbus Basedow)

Morbus Basedow ist eine schwere Schilddrüsenkrankheit. Dabei kommt es zu einer Überfunktion der Schilddrüse: Es wird zu viel Schilddrüsenhormon hergestellt, wodurch zahlreiche Organfunktionen gestört werden. Außerdem besteht bei vielen Patienten eine Augenerkrankung, bei der die Augäpfel hervortreten, weil das Gewebe hinter den Augen wächst. Morbus Basedow ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Antikörper ausgelöst wird. Sie binden an den Rezeptor, der die Schilddrüse reguliert (TSH-Rezeptor), was zu dessen pathologischer Daueraktivierung führt.

Zu neuen, wirksamen Therapien könnten die bei advanceCOR entwickelten innovativen Zyklopeptide führen. Diese ringförmigen Peptide mit 10 bis 25 Aminosäuren sind in der Lage, die schädlichen Antikörper zu neutralisieren.

Aus präklinischen Experimenten geht hervor, dass sich die Schilddrüsenkrankheit und auch die besonders schwer behandelbare Augenerkrankung mithilfe von Zyklopeptiden verhindern lässt. Sie konnten sogar die bereits aufgetretene Erkrankung deutlich bessern.  Die sehr ermutigenden Befunde wurden in mehreren wissenschaftlichen Artikeln in hochrangigen Fachzeitschriften veröffentlicht:

(Holthoff et al. Endocrinology 2017, 158:2376-2390 https://academic.oup.com/­endo/article/158/7/2376/­3093179;

Ungerer et al. Front Biosci (Landmark Edition) 2018, 23:2044-2052 https://www.bioscience.org/2018/­v23/af/4688/fulltext.htm;

Faßbender et al., Thyroid 2019; 29:258-267 https://www.liebertpub.com/doi/­10.1089/thy.2018.0326).

In weiteren präklinischen Untersuchungen erwies sich die gute Verträglichkeit von Zyklopeptiden, selbst bei hohen Dosierungen. Sie lösten keine Immunreaktionen aus und zeigten eine günstige Verteilung im Körper (Pharmakokinetik).

Arzneimittelbehörden wie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) haben dem Beginn klinischer Studien prinzipiell zugestimmt. Im nächsten Schritt geht es darum, das Arzneimittel gemäß den international gültigen Regeln der Good Manufacturing Practice (GMP) zu produzieren und abzufüllen. Mit seinen Zyklopeptiden hat advanceCOR damit den Investigational New Drug (IND)-Status der US-Arzneimittelbehörde FDA erreicht.